L'opera fu realizzata per la chiesa delle monache agostiniane di Sant'Andrea della Zirada a Venezia tuttora esistente nel sestiere di Santa Croce ma non più officiata. Vi rimase fino al 1971, quando, a scopo precauzionale, passò in deposito alle Gallerie dell'Accademia.
la tela affronta un'iconografia trattata già altre volte dal pittore (ad esempio nel dipinto per Francesco degli Arbori in Santa Maria degli Angeli a Murano). San Girolamo, padre e dottore della Chiesa vissuto tra il IV e il V secolo, è rappresentato in una capanna, intento ad adorare il crocifisso e a battersi il petto con una pietra. Lo circondano i consueti attributi: il leone ammansito, il crocifisso, il teschio, i libri, la clessidra, il cappello cardinalizio appeso al tronco. Lo sfondo naturale accoglie una chiesa e un obelisco sull'alto di una rupe, allusione, forse, alla meta simbolica del percorso di fede intrapreso dal santo.
La pala, unanimemente ascritta alla fase matura di Paolo, intorno al 1580, si contraddistingue per la franchezza della pennellata, per il ricco cromatismo e per la intensità espressiva del volto del dotto asceta.